Las investigaciones en curso se organizan en torno a tres líneas principales:
1- Mecanismos de protección celular activados por el estrés del retículo endoplásmico en astrocitos durante procesos inflamatorios.
Durante procesos inflamatorios, la acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico activa una respuesta adaptativa conocida como UPR, que permite restablecer la homeostasis celular y, cuando falla, puede conducir a la activación de vías apoptóticas. Nuestro grupo identificó y caracterizó un mecanismo de liberación de Ca2+ desde el retículo endoplásmico que activa la fase protectora de esta respuesta en astrocitos (Figura 1), mediante una señalización dependiente de calcineurina y PERK, asociada con modelos de inflamación e isquemia cerebral (Figura 2).
2- El papel de la activación del estrés del retículo endoplásmico en los mecanismos de muerte celular en un modelo de gangliosidosis neurodegenerativa (enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff).
3- Objetivo a largo plazo: desarrollar una estrategia terapéutica para pacientes con deficiencia de GLUT-1 (DFGLUT-1), basada en la evaluación de un compuesto que incrementa los niveles de Ca2+ mitocondrial en los astrocitos, potencia la producción de ATP y reduce significativamente la neuroinflamación.
Figura 1: Aumento global de calcio tras la adición de una alta concentración del agente estresante tunicamicina.
Figura 2: Papel citoprotector de Ca2+ – Calcineurina y PERK en lesiones cerebrales agudas.
FONDOS CONCURSABLES DE INVESTIGACIÓN
En curso
- NIH AG058778-01A1 Subcontrato No 165148/165147. UTHSCSA-IMMF. Investigador Principal en Argentina: Mariana Bollo. “Regulation of ER-stress activated UPR kinases PERK in neurodegenerative disease”.
- FONCyT-PICT- I-A (# 2019-00155). “Estudio de la modulación ejercida por calcineurina sobre PERK durante la fase aguda del estrés del retículo endoplasmático”.
Concluídos más relevantes
- FONCyT-PICT- (#2017-0618). Regulación dependiente de calcio de la fase aguda de Estrés de Retículo endoplásmico.
- NHI, R21 #NS085732, subcontrato UTHSCSA-IMyMF. “Regulation of the unfolded proteins response after acute brain injury.”
PUBLICACIONES (ÚLTIMOS CINCO AÑOS)
Morales C, Fernandez M, Ferrer R, Raimunda D, Carrer DC, Bollo M. Ursodeoxycholic Acid Binds PERK and Ameliorates Neurite Atrophy in a Cellular Model of GM2 Gangliosidosis. (2023) International Journal of Molecular Sciences.; 24(8):7209. ISSN: 2076-6327.
Feliziani C., Fernandez, M, Quasollo G., Holstein D., Bairo, M., Paton J.C., Paton A.W., de Batista J., Lechleiter J.D. and Bollo M. Ca2+ signalling system initiated by Endoplasmic reticulum stress stimulates PERK activation. (2022) Cell Calcium 106: 102622, ISSN: 0143-4160.
Morales C., Bisbal M. and Bollo M. Molecular modulation by lentivirus-delivered specific shRNAs in endoplasmic reticulum stressed neurons. (2021) J Vis Exp, ISSN: 1940-087X. (170). doi: 10.3791/61974.
Cabrera Zapata L.E., Bollo M and Cambiasso MJ. Estradiol-mediated axogenesis of hypothalamic Neurons requires ERK1/2 and Ryanodine Receptor dependent intracelular Ca2+ rise in male rats. (2019) Front Cell Neurosci 13:122. ISSN- 1662-5102.
Virgolini MJ, Feliziani C, Cambiasso MJ, Lopez PHH and Bollo M. Neurite atrophy and apoptosis mediated by PERK signaling after accumulation of GM2-ganglioside. (2019) Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1866(2): 225-239. Editorial: Elseiver, Amsterdam, Holanda ISSN-0167-4889.
Lista completa y actualizada aquí.
EQUIPO DE TRABAJO DE LA DRA. BOLLO
