La acumulación de proteínas mal plegadas en el lumen del Retículo Endoplásmico activa una señal de transducción UPR (Unfolded Protein Response), mediante la cual se intenta restablecer la homeostasis. Una de las primeras respuestas de la misma es la disminución de la síntesis de proteína, liderada por PERK (por PKR-like ER kinase), una proteína quinasa de membrana de RE. Si el daño es demasiado grande o se hace crónico, se desencadena una respuesta de muerte celular. Es decir, la UPR en sí es paradojal ya que comprende tanto la activación de vías protectoras como pro-apoptóticas.
Es bien aceptado que la disminución de Ca2+ en el lumen organelar desencadena Estrés de RE. Nosotros descubrimos que una vez en el citosol el Ca2+ actúa de co-factor activando la fase citoprotectora de la UPR (Bollo et al 2010 Plos One, 5(8): e11925, Paredes et al 2013, Cell Calcium 53:286). En particular hemos observado, en astrocitos, un papel protector, dependiente de Ca2+, ejercido por calcineurina (CN) y PERK. Además, demostramos, que la activación de esta vía fuertemente correlaciona con un aumento de astrogliosis luego de inducir isquemia focal cerebral (Chen Y et al 2016, Neurobiol Dis 94: 139).
Hemos descrito un mecanismo de liberación de Ca2+ a través del translocón una vez inducido estrés de RE y se comprobó, además, que esta señal es capaz de amplificar la activación de PERK (Feliziani C et al 2022, Cell Calcium 106: 102622) (Figura 1).
Figura 1: Aumentos globales de calcio después de la adición de una alta concentración del inductor de estrés tunicamicina. Medición de cambios de Ca2+ citosólico mediante imágenes confocales de astrocitos humanos cultivados que expresan el indicador de calcio GCaMP6-Cytb5
También hemos demostrado que la modulación de la señalización de PERK altera la vulnerabilidad de las neuronas a sufrir atrofia neurítica y apoptosis en un modelo celular de GM2-gangliosidosis (Virgolini M. J. et al., 2019, Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1866(2): 225). Recientemente, hemos descubierto que un ácido biliar endógeno, el UDCA, posee un posible potencial terapéutico, ya que demostró ser efectivo al reducir la atrofia neurítica en este modelo celular (Morales C. et al., 2023, International Journal of Molecular Sciences, 24(8):7209) (Figura 2).
FONDOS CONCURSABLES DE INVESTIGACIÓN
- 2019. PICT- 2019-I-A-00155). “Modulation of Calcineurin on PERK during acute phase of Endoplasmic Reticulum stress”. PI
- NIH, AG058778-01A1, Agreement UTHSCSA-Institute Ferreyra No 165148/165147. “Regulation of ER-stress activated UPR kinase PERK in neurodegenerative disease”. PI in Argentina: Mariana Bollo.
PUBLICACIONES (ÚLTIMOS CINCO AÑOS)
Morales C, Fernandez M, Ferrer R, Raimunda D, Carrer DC, Bollo M. Ursodeoxycholic Acid Binds PERK and Ameliorates Neurite Atrophy in a Cellular Model of GM2 Gangliosidosis. (2023) International Journal of Molecular Sciences.; 24(8):7209. ISSN: 2076-6327.
Feliziani C., Fernandez, M, Quasollo G., Holstein D., Bairo, M., Paton J.C., Paton A.W., de Batista J., Lechleiter J.D. and Bollo M. Ca2+ signalling system initiated by Endoplasmic reticulum stress stimulates PERK activation. (2022) Cell Calcium 106: 102622, ISSN: 0143-4160.
Morales C., Bisbal M. and Bollo M. Molecular modulation by lentivirus-delivered specific shRNAs in endoplasmic reticulum stressed neurons. (2021) J Vis Exp, ISSN: 1940-087X. (170). doi: 10.3791/61974.
Cabrera Zapata L.E., Bollo M and Cambiasso MJ. Estradiol-mediated axogenesis of hypothalamic Neurons requires ERK1/2 and Ryanodine Receptor dependent intracelular Ca2+ rise in male rats. (2019) Front Cell Neurosci 13:122. ISSN- 1662-5102.
Virgolini MJ, Feliziani C, Cambiasso MJ, Lopez PHH and Bollo M. Neurite atrophy and apoptosis mediated by PERK signaling after accumulation of GM2-ganglioside. (2019) Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1866(2): 225-239. Editorial: Elseiver, Amsterdam, Holanda ISSN-0167-4889.
Lista completa y actualizada aquí.
EQUIPO DE TRABAJO DE LA DRA. BOLLO
