Muchos desórdenes neuropsiquiátricos se originan durante el desarrollo y presentan diferencias sexuales, por ejemplo el desorden del espectro autista y la esquizofrenia son más comunes en varones sugiriendo una mayor vulnerabilidad a desarrollar trastornos del neurodesarrollo en varones. Se conoce que una gran mayoría de las diferencias sexuales en el cerebro son causadas por una exposición transitoria a la testosterona gonadal (o al estradiol) en machos durante un período crítico perinatal. Los efectos de la testosterona durante este periodo temprano son en muchos casos permanentes y dan lugar a una memoria celular a los efectos organizadores de las hormonas.
Las evidencias de los últimos años apuntan a la metilación del ADN como un mecanismo involucrado en los efectos organizadores de las hormonas durante el desarrollo. La metilación y los niveles de 5-metilcitosina en cerebro de mamíferos son dinámicos, particularmente durante el desarrollo, lo que indica que existe una remoción dinámica de estas marcas epigenéticas.
En los últimos años se identificó a las enzimas Tet en el cerebro, quienes inician la remoción activa de las marcas de metilación hacia citosinas no modificadas. Se conoció además la importancia de la hidroximetilación como una marca epigenetica en sí misma y relevante durante el desarrollo del cerebro.
La metilación y la demetilación del ADN han sido implicadas en una variedad de enfermedades neuropsiquiátricas. En este proyecto evaluamos si existen cambios dinámicos en metilación durante el desarrollo en genes regulados por esteroides sexuales durante el desarrollo.
FONDOS CONCURSABLES DE INVESTIGACIÓN
- 2019. Return Home Fellowship. International Brain Research Organization (IBRO).
- 2021. Research Supplies for use in the applicant’s home laboratory. Committee for Aid and Education in Neurochemistry (CAEN) – International Society for Neurochemistry (ISN)
- 20222-2024. PICT-2020-SERIEA-00190. Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCYT) Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.
- 2022-2023. PIBAA- CONICET. Rol de los esteroides gonadales en el control de la dinámica de metilación/demetilación del ADN durante el neurodesarrollo.
PUBLICACIONES (ÚLTIMOS CINCO AÑOS)
- Castillo-Ruiz A, Cisternas CD, Sturgeon H, Forger NG. Birth triggers an inflammatory response in the neonatal periphery and brain. 2022 Brain Behav Immun. S0889-1591(22)00152-0. doi: 10.1016/j.bbi.2022.05.021
- Cabrera Zapata LE, Cisternas CD, Sosa C, Garcia-Segura LM, Arevalo MA, Cambiasso MJ. X-linked histone H3K27 demethylase Kdm6a regulates sexually dimorphic differentiation of hypothalamic neurons. Cell Mol Life Sci. 2021 78(21-22):7043-7060. doi: 10.1007/s00018-021-03945-0.
- Cortes LR, Cisternas CD, Cabahug INKV, Mason D, Ramlall EK, Castillo-Ruiz A, Forger NG. DNA methylation and demethylation underlie the sex difference in estrogen receptor alpha in the arcuate nucleus. Neuroendocrinology. 2021 doi: 10.1159/000519671.
- Hoffiz YC, Castillo-Ruiz A, Hall MAL, Hite TA, Gray JM, Cisternas CD, Cortes LR, Jacobs AJ, Forger NG. Birth elicits a conserved neuroendocrine response with implications for perinatal osmoregulation and neuronal cell death. Sci Rep. 11(1):2335. 2021 doi: 10.1038/s41598-021- 81511-1
- Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Mir FR, Scerbo MJ, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Estradiol-dependent axogenesis and Ngn3 expression are determined by XY sex chromosome complement in hypothalamic neurons. Sci Rep. 10(1):8223. 2020. doi: 10.1038/s41598-020-65183-x
- Cisternas CD, Cortes LR, Golynker I, Castillo-Ruiz A, Forger NG. Neonatal Inhibition of DNA Methylation Disrupts Testosterone-Dependent Masculinization of Neurochemical Phenotype. Endocrinology 161(1). 2020. doi: 10.1210/endocr/bqz022.
- Cisternas CD, Cortes LR, Bruggeman E, Yao B, Forger NG. Developmental changes and sex differences in the expression of DNA methylation and demethylation enzymes in hypothalamic regions of the mouse brain. Epigenetics, 15 (1-2), 72-84. 2020. doi: 10.1080/15592294.2019.1649528.
- Jacobs A, Castillo-Ruiz A, Cisternas CD, Forger NG. Microglial depletion causes region-specific effects on developmental neuronal cell death in the mouse brain. Developmental Neurobiology. 2019. doi: 10.1002/dneu.22706.
- Cortes LR*, Cisternas CD*, Forger NG. Does gender leave an epigenetic imprint on the brain? Frontiers in Neuroscience. 13:173. 2019 doi: 10.3389/fnins.2019.00173. Review. *co-primeros autores.
- Lista completa y actualizada disponible aquí.
